Д-р сци. Александар Сајковски: Новите инфекции како предизвик на имунолошкиот систем

Значењето на пробиотските бактерии се гледа и од фактот дека главниот и најголемиот дел на имунолошкиот систем кај човекот се наоѓа во гастроинтестиналниот систем. Па ако треба да размислуваме за тоа како да го одржиме природно нашиот имунолошки систем, треба пред се да се насочиме во одржување на нашата цревна микрофлора

Имунолошката хомеостаза е основ за одржување на одбраната на организмот на секоја индивидуа: Д-р сци. Александар Сајковски, специјалист педијатар неонатолог

ПИШУВА:
Д-р сци
. Александар Сајковски
специјалист педијатар неонатолог

♦♦♦♦♦♦♦ 

Улогата на пробиотиците во имунолошкиот систем

 

Новата епидемија со Covid-19 ја отвори во медицината повторно пандорината кутија за потребата од одржувањето на имунолошката хомеостаза која е основ за одржување на одбраната на организмот на секоја индивидуа. Повторно ја гледаме старата позната состојба во медицината дека способноста на микроорганизмите за нивна еволуција и промена на геномот, која патем е многу побрза од човековиот организам, не води до основниот постулат „ЧУВАЈТЕ ГО ВАШИОТ ИМУНИТЕТ“.

Пробиотиците покажуваат имуно­модулаторно дејство т.е. имуностимулативно и имуно­­супресивно дејство, со влијание како на вро­де­ни­от, така и на стекнатиот имунолошки систем. Но, не секој пробиотски геном е наменет за се. Постојат имуногени соеви како што е Lactobacillus Reuteri Protectis кој дава вонредни имуномодулациски ефекти и неговото користење драматично го намалува бројот на инфекциите кај децата, посета на педијатриски амбуланти, употребата на антибиотици, фебрилни епизоди…

Инаку основна функција на нашиот имунолошки систем е да не заштити од развој на малигните клетки, да ги елиминира мртвите клетки (секојдневна промена на клетките во телото кои имаат краток живот) и да не заштити од влијанието од надворешните агенси како што се микроорганизмите и разни хемиски супстанци. Со овие процеси тој ја одржува хомеостазата на телото, а тоа е здравје. Овие ефекти на имунолошкиот систем кои се одвиваат во еден огромен хомеостатски систем наједноставно може да се дефинираат како процес на „препознавање на себе и одговор на не-себе“.

СИМБИОЗА Човечкиот организам е една неверојатна симбиоза на клетките со кои живееме и микроорганизмите кои живеат во и на нас

Имунолошкиот систем од само дидактички причини се дели на вроден и стекнат. Тоа се две ком­по­ненти на имунитетот кои во основа функционираат комплементарно во одбрана на орг­а­низ­мот. Макрофагите, неутрофилите, клетките-убиjци, се­румскиот комплемент и протеините на акутна фаза на вос­паление го претставуваат главниот сегмент на при­род­ниот имун систем, како прва борбена линија на ор­га­низ­мот во одбраната од разни микроорганизми. Б-лимфоцитите и Т-лимфоцитите се до­пол­ни­те­лен еле­мент во одбраната на организмот, како и не­кол­ку т.н. растворливи компоненти, како што се цито­ки­ни­те, интер­леукините и интерферонот, кои се вклучени во мо­ду­лацијата на имуниот одговор. Сите овие компоненти го чинат чудесниот свет на имунитетот.

И про­биотиците, како и цревната микрофлора, интер­фе­ри­раат со имунолошкиот систем на домаќинот. Тие може да комуницираат со клетките на ламина проприја инди­рек­тно преку цитокини или директно преку контакт со енте­роцитите и транслокација во мезентеријалните лим­ф­ни јазли

Но, она што посебно би сакал да истакнам е фактот дека човечкиот организам е една неверојатна симбиоза на клетките со кои живееме и микроорганизмите кои живеат во и на нас. Имено секоја индивидуа има околу 100 трилиони микроорганизми во форма на бактерии, фунги, протозои и вируси кои живеат во и на нас. Дали знаевте дека за секој од нас ТОА СЕ НАШИТЕ 100 ТРИЛИОНИ ПРИЈАТЕЛИ? На тој начин односот на микроорганизмите во однос на клетките на нашето тело е 10:1, а кога би успеале од една индивидуа да ги извадиме истите и наредиме еден до друг тие би ја опшиле земјината топка 2.5 пати. Секоја индивидуа носи 1-2 кг од својата маса во микроорганизмите кои живеат во и на нас. При тоа 95 % од нашиот индивидуален микробиом се наоѓа во гастроинтестиналниот тракт, а ако на ова се додаде фактот дека 80 % од имунолошкиот систем се наоѓа во истиот се наметнува императив за нивна хомеостаза во еден комплексен систем. Затоа, цревната микрофлора игра централна улога во ма­ту­ра­ци­­јата на епителниот интегритет, а исто така и во моду­ла­цијата на имуниот одговор на цревните антигени. И про­биотиците, како и цревната микрофлора, интер­фе­ри­раат со имунолошкиот систем на домаќинот. Тие може да комуницираат со клетките на ламина проприја инди­рек­тно преку цитокини или директно преку контакт со енте­роцитите и транслокација во мезентеријалните лим­ф­ни јазли. Пробиотиците покажуваат имуно­модулаторно дејство т.е. имуностимулативно и имуно­­супресивно дејство, со влијание како на вро­де­ни­от, така и на стекнатиот имунолошки систем. Во болести со нарушена мукозна бариера, пробиотиците ја на­ма­лу­ва­ат цревната пермеабилност. Некои пробиотици ја зго­ле­муваат продукција на мукус, а други превенираат апо­птоза на ентероцитите. Во основата на дејството на пробиотиците лежи комплексна интеракција меѓу нив и домаќинот и сигурно е дека тие не дејствуваат само преку еден механизам. Значењето на пробиотските бактерии се гледа и од фактот дека главниот и најголемиот дел на имунолошкиот систем кај човекот се наоѓа во гастроинтестиналниот систем. Па ако треба да размислуваме за тоа како да го одржиме природно нашиот имунолошки систем, треба пред се да се насочиме во одржување на нашата цревна микрофлора.

МИКРООРГАНИЗМИ Секоја индивидуа носи 1-2 кг од својата маса во микроорганизмите кои живеат во и на нас
Какво е имунолошкото дејство на пробиотските бактерии?

Еден од најстарите и еволутивно дел од историјата на постоењето на човекот на оваа планета е и Lactobacillus Reuteri Protectis, има за цел да обезбеди развој на нормална интестинална флора и зго­ле­ме­на макрофагна фагоцитна активност. Сти­му­ла­ци­ја­та на периферните мононуклеари од страна на овој про­би­отик доведува до зголемена Th1 цитокинска сек­ре­ци­ја и зголемена генска активација. Но, треба да се напомене дека различни ви­до­ви пробиотици покажуваат различно дејство, па некои ја ин­хибираат Th1 цитокинската секреција. Внесувањето на имуностимулирачките про­би­оти­ци и обезбедување на нормална интестинална флора го зголемува фагоцитниот капацитет на полимор­фо­нук­леарите, поттикнува респираторен удар и ja зголемува експресијата на CR 3 на површината на клет­ките кои учествуваат во фагоцитозата и ја стимулира продукција на IL-12 во макрофагите. Така внесување на Lactobacillus Reuteri Protectis во период од пет недели доведува до зго­лемена активација на ЦД4 Т- лимфоцити, додека сек­ре­цијата на TNF-α, IL-6 и IFN-ƴ е послабо изразенa, а сек­рецијата на IL-10 и IL-4 е зголемена, што укажува на вк­лученост на Т-регулаторните лимфоцити. Тоа условува на­малена секреција на проинфламаторни цитокини и зго­лемување на супресорни цитокини од страна на овој пробиотик.

95 % од нашиот индивидуален микробиом се наоѓа во гастроинтестиналниот тракт, а ако на ова се додаде фактот дека 80 % од имунолошкиот систем се наоѓа во истиот се наметнува императив за нивна хомеостаза во еден комплексен систем. Затоа, цревната микрофлора игра централна улога во ма­ту­ра­ци­­јата на епителниот интегритет, а исто така и во моду­ла­цијата на имуниот одговор на цревните антигени

Пробиотските бактерии делумно се разложуваат во цре­ва­та и навлегуваат во цревната лигавица преку М-клет­ки­те, кои ги предаваат на дендритичните клетки или мак­рофагите во интерфоликуларниот простор на Паеро­ви­те плочи. Овие професионални фагоцитни клетки има­ат многубројни рецептори, пред се Toll-like receptors (TLR) на својата пов­ршина, кои се способни да врзат делови од микро­ор­га­низми. И комензалните и патогените микроорганизми ги имаат овие структурни елементи кои се препознаваат од TLR. Постојат неколку објаснувања зoшто комен­зал­ни­те бактерии во цревниот лумен нормално не пре­диз­ви­куваат инфламација преку активација на имуниот сис­тем преку TLR. Комензалните бактерии би требалo да по­минат низ површинската одбранбена бариера за да дој­дат до епителните клетки, каде што базолатерално се присутни TLR, или до антиген презентирачките клет­ки во ламина проприја. Експресијата на TLR е ретка во нор­малните интестинални епителни клетки и во макрофагите во ламина проприја. Интестиналните мак­рофаги имаат недостиг на CD14 рецептор, кој е вклу­чен во препознавањето на липополисахаридите и CD89 рецептор за IgA. Се претпоставува дека комен­зал­ната флора, во која влегуваат и пробиотиците, има спо­собност за секреција на ефекторни протеини кои ин­хи­бираат NF-kB пат на активација на имуниот одговор и превенираат инфламација. Алтернативно, разликата во молекуларната основа на комензалиите и патогените мик­роби резултира со активација на антиинфламаторни и проинфламаторни цитокини. И покрај ваквата му­коз­на контрола, некои непатогени микроби доаѓаат до цревното асоцирачко лимфатично ткиво и доведуваат до директен контакт со имуниот систем. Ова се слу­чува во раниот постнатален период поради незрелоста на цревната бариера. Некои TLR се манифестираат на ентероцитите за време на феталниот живот и раното детство. Улогата на овие рецептори во раз­во­јот на алергијата се уште останува необјаснета, но очигледно е значајна.

МИКРОФЛОРА Цревната микрофлора игра централна улога во ма­ту­ра­ци­­јата на епителниот интегритет, а исто така и во моду­ла­цијата на имуниот одговор на цревните антигени

Ефектот на нормалната цревна флора врз имуниот сис­тем може да се зголеми за време на интестиналната ин­ф­ламација, кога интегритетот на цревната бариера е на­ру­шен и експресијата на TLR е зголемена. Голем број студии покажале дека внесувањето на од­ре­де­ни видови пробиотици доведува до засилен хумо­ра­лен имун одговор, наспроти природните инфекции и вакцини. Во рандомизирани плацебо-контролирани сту­ди­и кај доенчиња со акутна рота вирус дијареjа, е докажано намалување на проливот по давање на лактобацилуси како резултат на зголемување на рота вирус IgA специфични и неспецифични антитела нас­проти рота вирус. Исто така е покажан зголемен хуморален имун одговор (рота вирус специфични IgM и IgA) на жи­ва орална рота вирус вакцина кај доенчиња суплементирани со Lactobacillus Reuteri Protectis. Живи микроорганизми се поефикасни во стимулација на специфичен имун одговор во спо­ред­ба со инактивирани видови со топлина.

Внесување на Lactobacillus Reuteri Protectis во период од пет недели доведува до зго­лемена активација на ЦД4 Т- лимфоцити, додека сек­ре­цијата на TNF-α, IL-6 и IFN-ƴ е послабо изразенa, а сек­рецијата на IL-10 и IL-4 е зголемена, што укажува на вк­лученост на Т-регулаторните лимфоцити. Тоа условува на­малена секреција на проинфламаторни цитокини и зго­лемување на супресорни цитокини од страна на овој пробиотик

Докажано е и четирикратно зголе­му­ва­ње на серумски IgA наспроти Salmonella typhi иму­ни­за­­ција кај волонтери кои консумирале лактобацилуси. Суплементација со одреде­ни видови пробиотици го подобрува имунoлошкиот од­­говор на полиовакцина. Во рандомизирана двојно-сле­­па пла­цебо-контролирана студија пациенти кои кон­­сумиралe лактобацилуси имаат значително повисока концентрација на вирус-неут­ра­ли­зи­рачки антитела; исто така, тие покажаа повисоко ни­во на специфични IgG и IgA антитела. Во друга сту­ди­ја кон­сумирањето на формула збогатена со бифидобак­те­рија значително ја зголемува концентрацијата на спе­ци­фичните IgA во фецесот наспроти полио.

Сите овие студии укажуваат дека специфични видови на лак­тобацилуси имаат адјувантен ефект кога се даваат со вак­цини. Треба да се напомeне дека давањето на про­би­отиците ја зголемува секрецијата на антитела нас­п­ро­ти многу други антигени. Може да се претпостави де­ка претходно опишаните ефекти се должат на нес­пе­ци­фичните вкрстени антитела. Точниот механизам не е поз­нат, но се претпоставува дека се должи на зго­ле­ме­ни­от транспорт на антигениот материјал низ цревната ли­гавица и подобрената антиген-презентирачка фун­к­ци­ја (зголемена експресија на антиген презентирачки мо­ле­кули и костимулирачки молекули), како и зголемениот број на Б- лимфоцити.

ИМУНОЛОШКИ СИСТЕМ Oсновна функција на нашиот имунолошки систем е да не заштити од развој на малигните клетки, да ги елиминира мртвите клетки (секојдневна промена на клетките во телото кои имаат краток живот) и да не заштити од влијанието од надворешните агенси како што се микроорганизмите и разни хемиски супстанци

Адекватно присуство на лактобацили во ГИТ ја индуцираат експресијата и продукцијата на проинфламаторните Th-1-тип цитокини (TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-18) во периферна крв, но не и на Th-2-тип ци­то­кини (IL-4) и на IL-10. Тие го активираат факторот за транскрипција NF-kB пре­ку кој индуцира секреција на цитокини, кој е центра­лен активатор на имунолошкиот одговор и, исто така, Toll-like рецепторите TLR1 и TLR2, кои се медијатори во пре­познавањето на бактериите и праќањето на клеточните сигнали.

Многубројни цитокини се лачат по in vitro-внесување на про­биотици (IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18, TNF-α, интер­фе­рон-ƴ). Овие цитокини пројавуваат голем број мо­дулирачки имуни ефекти. IL-2, IL-1β стимулираат сек­реција на интерферон-ƴ од Т, Б и НК-клетки. Интер­фе­рон-ƴ ja зголемува фагоцитната функција, цитоток­сич­­ната активност на Т-лимфоцити и НК-клетки ги сти­му­лира Th-клетките и ja зголемува имуногеностa кон вак­цини. TNF-α ja зголемува микроцидната активност на мак­рофагите и цитотоксичниот ефект кон туморските ан­тигени. Интерферон-α го регулира имуниот одговор нас­проти вирусни и бактериски инфекции и тумори. IL-1 сти­мулира пролиферација на Т-лимфоцити и Б-лимфо­ци­ти, а IL-6 предизвикува диференцијација на антитело-сек­ретирачки плазма клетки. TGF-β и IL-10 имаат анти­инф­ламаторен ефект и играат важна улога во регула­ци­ја­та на имунолошкиот одговор. IL-2 е важен во регула­ци­јата на клеточниот имунoлошки одговор.

Консумацијата на лактобацили кај бремена жена и до­ил­ка ja зголемува секрецијaта на Th3-цитокини и TGF-β во мај­чиното млеко



На крај од овој краток имунолошки приказ би сакал да заклучам дека не секој пробиотски геном е наменет за се. Постојат имуногени соеви како што е Lactobacillus Reuteri Protectis кој дава вонредни имуномодулациски ефекти и неговото користење драматично го намалува бројот на инфекциите кај децата, посета на педијатриски амбуланти, употребата на антибиотици, фебрилни епизоди…